Isaac Clarke, un ingeniero cualquiera, emprende una misión para reparar una enorme nave minera, la USG Ishimura, solo para descubrir que algo salió terriblemente mal. La tripulación de la nave fue masacrada y la amada compañera de Isaac, Nicole, se perdió en algún lugar a bordo.

Solo y usando únicamente sus herramientas y habilidades de ingeniería, Isaac se apresura a encontrar a Nicole mientras se devela la misteriosa pesadilla de lo que pasó a bordo de la Ishimura. Atrapado con peligrosas criaturas llamadas necromorfos, Isaac se enfrenta a una batalla por su supervivencia, no solo contra los crecientes terrores de la nave, sino también contra su propia mente.